新冠评论C11 | 2019新冠病毒的治疗方案 – 武汉生命之美科技有限公司

1.文章基本信息

文章题目	Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)
中文题目	2019新冠病毒的治疗方案
期刊名	Nature Reviews Drug Discovery
作者	Guangdi Li & Erik De Clercq
发表时间	2020年2月10日
作者单位	中南大学湘雅公共卫生学院

当前应对2019新冠病毒疫情的治疗方案迫在眉睫。在这里，我们讨论了利用现有抗病毒药物治疗新冠病毒的潜力，其中一些已经进入临床试验。新冠病毒(2019-nCoV)自最近在中国武汉的重症肺炎患者中被发现以来，传播迅速。截至2020年2月10日，已有四大洲25个国家报告了新冠病毒，确诊病例4万多例，死亡风险估计约为2%。不幸的是，目前还没有药物或疫苗被批准用于治疗人类冠状病毒。可以设想几种方案来控制或预防新冠病毒的感染，包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的治疗、多肽、干扰素治疗和小分子药物。然而，新的干预措施可能需要数月至数年才能形成。鉴于新冠病毒疫情的紧迫性，我们重点关注已批准或正在开发的用于治疗HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）[1]和流感病毒引起的感染的抗病毒试剂的治疗潜力，同时参考另外两种人类冠状病毒引起感染的治疗经验:重症急性呼吸系统综合症(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)。新冠病毒的特征新冠病毒是一种有包膜的正义单链RNA病毒，属于β冠状病毒属。与SARS和MERS类似，新冠病毒基因组编码非结构蛋白(如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶)、结构蛋白(如刺突糖蛋白)和辅助蛋白(图1)。

图1 β冠状病毒的潜在药物靶点。

a. 新冠病毒的基因组结构(GenBank reference ID: MN908947.3)，提示了潜在的药物靶点蛋白的编码区域。

b. SARS病毒中的一个药物靶点-RNA依赖的RNA聚合酶(PDB: 6NUR, 3H5Y)中，可使用PyMOLV1.7进行可视化(https://pymol.org)。

四种潜在的抑制剂化学结构，结构图展示药物结合位点，该位点能干扰病毒的RNA聚合酶。蛋白质视频(www.virusface.com)

上述四种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶，在病毒进入宿主的过程中，刺突糖蛋白是病毒-细胞受体相互作用所必不可少的²。因此，这五种蛋白被认为是开发SARS病毒和MERS病毒抗病毒药物的诱人的靶点²。

对新冠病毒基因组序列的初步分析表明，这四种代表抗病毒靶点的酶催化位点高度保守，与SARS病毒和MERS病毒酶具有高度的序列相似性³，因此可能成为抗病毒靶点。进一步的蛋白质结构分析表明，在新冠病毒、SARS和MERS病毒中，病毒酶中关键的药物结合靶点可能是保守的³。因此考虑将现有的MERS和SARS抑制剂用于新冠病毒治疗方案是合理的。接下来，我们将重点讨论已批准的药物或已在其他疾病的临床试验中测试过的实验制剂⁴。附表1提供了一份更长的抗冠状病毒药物清单，包括可考虑用于筛选或针对新冠病毒的抗病毒药物或者作为优化它们起点的临床前化合物。

潜在被重新利用于治疗新冠病毒的候选药物

病毒靶向制剂。经批准的核苷类似物（法匹拉韦和利巴韦林）和实验性核苷类似物（瑞德西韦和加利地韦）可能具有抗新冠病毒的潜力。腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式的核苷类似物针对RNA依赖的RNA聚合酶，并在广泛的RNA病毒(包括人冠状病毒)中能阻断病毒RNA的合成⁴。法匹拉韦(Favipiravir, T-705)是一种批准用于流感治疗的鸟嘌呤类似物，可以有效地抑制具有RNA依赖的RNA聚合酶的RNA病毒，如流感、埃博拉、黄热病、基孔肯雅热、诺如病毒和肠病毒⁴。最近的一项研究报告，其具有抗新冠病毒的活性（在Vero E6细胞中的EC50=61.88μM）⁵。科学家们正在招募新冠病毒患者参与随机试验，来评估法匹拉韦联用干扰素-α（ChiCTR2000029600）和法匹拉韦联用baloxavir marboxil（一种获批的靶向核酸内切酶的流感病毒抑制剂）（ChiCTR2000029544）的疗效。利巴韦林是一种经批准用于治疗HCV和呼吸道合胞病毒(RSV)的鸟嘌呤衍生物，其已经在SARS和MERS患者中进行了评估，但其副作用，如贫血，在高剂量时可能会很严重，而且它是否对新冠病毒具有足够的疗效还不确定。瑞德西韦(GS-5734)是一种腺嘌呤衍生物的磷酸化前药，其化学结构与经批准的艾滋病毒逆转录酶抑制剂替诺福韦阿拉福胺相似。瑞德西韦在细胞培养和动物模型中对RNA病毒(如MERS和SARS)具有广谱活性，并已在埃博拉临床试验中进行了测试。最近的一项研究报告称, 瑞德西韦抑制新冠病毒 (Vero E6细胞中的EC50=0.77μM)⁵。美国一名新冠病毒患者在2020年1月接受静脉注射瑞德西韦后康复了⁶。2020年2月初启动了两项临床III期试验，以评估新冠病毒患者静脉注射瑞德西韦（第1天200 mg，随后的9天每天100 mg）（NCT04252664和NCT04257656），预计完成日期为2020年4月。加利地韦(BCX4430)是一种腺苷类似物，最初是为丙肝病毒开发的，目前正在进行早期临床研究，评估其在健康受试者中的安全性和对黄热病的疗效，并在临床前研究中显示了对许多RNA病毒的抗病毒活性，其中包括SARS和MERS²。

据报道，经批准的蛋白酶抑制剂，包括双硫仑（disulfiram）、洛匹那韦（lopinavir）和利托那韦（ritonavir），具有抵抗MERS-CoV和SARS-CoV的活性。双硫仑是一种经批准的治疗酒精依赖的药物，据报道在细胞培养中可抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶样蛋白酶活性(附表1)，但缺乏临床证据。在临床试验(例如，ChiCTR2000029539)中，已经开始在新冠病毒患者中测试洛匹那韦和利托那韦等艾滋病毒蛋白酶抑制剂的疗效。洛匹那韦和利托那韦最初被猜测可以抑制SARS和MERS的3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶，并且在一项非随机开放标签试验中，它们似乎与改善SARS患者的临床结果有关²。然而，HIV蛋白酶抑制剂是否能有效抑制新冠病毒的3-胰凝乳蛋白酶样和木瓜蛋白酶样蛋白酶还存在争议。HIV蛋白酶属于天冬氨酸蛋白酶家族，而这两种冠状病毒蛋白酶则属于半胱氨酸蛋白酶家族。此外，针对HIV蛋白酶抑制剂进行了特别优化，使其在HIV蛋白酶二聚体的催化位点上与C2对称，但在冠状病毒蛋白酶中不存在这种C2对称的囊袋。如果HIV蛋白酶抑制剂改变宿主途径间接干扰冠状病毒感染，它们的治疗效力仍然令人担忧。

刺突糖蛋白也是一个很有前景的靶点。格瑞弗森（griffithsin）是一种源自红藻的凝集素，可与各种病毒糖蛋白(包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白)表面的低聚糖结合²。格瑞弗森已在I期临床研究中作为预防艾滋病毒的凝胶或灌肠剂进行了测试，但是在治疗或阻止新冠病毒时，应当重新评估刺突糖蛋白抑制剂的疗效和给药方式。

宿主靶向试剂。聚乙二醇干扰素alfa-2a和alfa-2b已经被批准用于治疗乙肝病毒和丙肝病毒，它们可以用来刺激新冠病毒感染者的先天性抗病毒反应，并且涉及干扰素的临床试验已经启动,如一项临床试验对已批准的抗HCV药物组合聚乙二醇化干扰素-利巴韦林（ChiCTR2000029387）进行测试。然而，聚乙二醇化干扰素和核苷类化合物是否能协同作用于新冠病毒尚不清楚。由于存在与皮下干扰素治疗相关的多种不良反应，因此应当密切监测对其评估，并可能需要减少剂量或停止治疗。

经批准用于治疗其他人类疾病的小分子药物可能会调节新冠病毒的病毒与宿主相互作用。作为一种已经批准的免疫调节剂，氯喹显示出对新冠病毒的抑制作用（在Vero E6细胞中的EC50=1.13μM），并正在一项开放标签临床试验（ChiCTR2000029609）中进行评估。被批准用于治疗腹泻的硝唑尼特（nitazoxanide）也可以抑制新冠病毒（Vero E6细胞中的EC50=2.12μM）⁵。这些药物的抗病毒效果还需要在临床研究中进行评估。值得一提的是，尽管在过去的50年里，科学家们做了很多尝试来开发针对病毒感染的宿主靶向小分子，但是只有马拉韦罗（maraviroc）获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准，用于治疗艾滋病病毒¹。

展望

迅速确定针对新冠病毒的有效干预措施是一项重大挑战。考虑到对现有抗病毒药物的安全性的了解，以及它们在某些情况下对密切相关的冠状病毒的有效性，重新利用现有的抗病毒药物可能是应对新冠病毒的一个重要的近期战略。瑞德西韦的III期临床试验已经启动，并且许多其他试验也已在中国开展，以测试各种治疗选择，比如盐酸阿比朵尔（umifenovir）、奥司他韦（oseltamivir）和ASC09F（附表1）。此外,50多种现有的SARS病毒抑制剂,如加利地韦、蛋白酶抑制剂GC813和化合物3k、解旋酶抑制剂SSYA10-001和核苷类似物吡唑呋喃菌素（pyrazofurin）（附表1），可以通过具有适当生物抑制能力的设施来筛选它们抗新冠病毒的活性。然而，现有的MERS和/或SARS抑制剂的EC50和IC50值大多在微摩尔范围内，在药物准备进行临床评估之前，可能需要进一步优化它们抗新冠病毒的活性。

随着正在进行的阻断新冠病毒在全球范围内传播的努力，我们希望疫情可能在几个月内消退，就像SARS和MERS一样。尽管如此，这次疫情的暴发突出显示了人们迫切需要重新努力开发广谱抗病毒药物以对抗冠状病毒。

附：表1 抗人类冠状病毒的化合物综述