1.文章基本信息
| 文章题目 | Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease |
| 中文题目 | 巴瑞替尼作为新冠病毒急性呼吸道疾病的可能治疗方法 |
| 期刊名 | Lancet |
| 作者 | Peter Richardson, Ivan Griffin, Catherine Tucker, Dan Smith, Olly Oechsle, Anne Phelan, Justin Stebbing |
| 发表时间 | 2020年1月16日 |
| 作者单位 | Benevolent AI，伦敦；帝国理工学院外科与癌症系 |
鉴于2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)急性呼吸系统疾病的规模和迅速传播，在疫苗可以生产之前，急需药物的帮助。鉴于新冠病毒快速测序结果和相关的病毒蛋白基因组的分子模型[1]，暗示一些化合物可能会有效，包括抗艾滋病毒洛匹那韦和利托那韦联合用药。
BenevolentAI的知识图谱是一个庞大的结构化医学信息库，包括从科学文献中通过机器学习提取的大量关联信息[2]。结合新冠病毒的个性化定制，我们用BenevolentAI的方法寻找有效的药物，集中关注那些可能阻止病毒感染的药物。我们发现了巴瑞替尼（barcitinib），预测它可能降低病毒感染肺细胞的能力。
大多数病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞。新冠病毒感染肺细胞的受体可能是ACE2。它是一种细胞表面蛋白，存在于肾脏、血管、心脏细胞及肺AT2肺泡上皮细胞上(图1)。这些 AT2细胞特别容易被病毒感染[3]。已知的内吞作用调节因子之一是AP2相关蛋白激酶1(AAK1)。阻断AAK1继而可能中断病毒进入细胞，也可能中断病毒颗粒的细胞内聚集[4]。
图1：BenevolentAI的知识框架
该方法集成了来自结构化和非结构化数据源的生物医学数据。它被一系列算法查询，以确定新的关系，从而提出应对疾病的新方法。
新冠病毒=2019年新型冠状病毒. AAK1=Ap-2相关激酶1. GAK=细胞周期G蛋白相关激酶. JAK1/2=janus 激酶1/2 。
在已知378个AAK1抑制剂中，47个已被批准用于医疗，其中6个具有高亲和力。其中包括一些肿瘤药物，如舒尼替尼（sunitinib）和厄洛替尼（erlotinib），这两种药物都被证明通过抑制 AAK1来抑制细胞的病毒感染[5]。然而，它们会带来严重的副作用，还有我们的数据显示它们在高剂量才能有效抑制AAK1。我们不认为这些药物对一群感染的病人是一种安全的治疗方法。
相比之下，六种高亲和力 AAK1结合药物中，有一种是 janus 激酶抑制剂——巴瑞替尼(barlicitinib), 它还结合了细胞周期G蛋白相关激酶(胞吞作用的调节因子）。因为巴瑞替尼在治疗剂量上的血浆浓度(每天2毫克或4毫克)足以抑制 AAK1，所以我们认为巴瑞替尼应该用在新冠病毒急性呼吸系统疾病患者人群进行小试，以减少病毒进入和患者的炎症反应，利用 MuLBSTA评分—预测病毒性肺炎死亡率的早期预警模型作为结束点[7]。
作者介绍：
JS是Oncogene杂志的主编。JS曾在多个科学顾问委员会任职，也包括BenevolentAI。JS也是Lansdowne partners, Vitruvian, 和Social Impact Capital的顾问。他现在是BB Biotech Healthcare Trust的董事会成员和Xerion Healthcare的董事长。其它作者都是BenevolentAI的雇员。与新冠病毒相关的疫情事件正在迅速发展，在这封信中，我们真诚的提供我们的初步想法来协助全球反应。我们早期的调查和建议需要进一步详细的工作和分析，不应被视为构成任何形式的医疗或其他建议或推荐。
单位介绍：
BenevolentAI坐落于伦敦，由Ken Mulvany创立于2013年，是欧洲最大AI新药研发公司。该公司主要是利用人工智能技术，从散乱无章的海量信息中，提取出能够推动药物研发的知识和新的可以被验证的假说，从而加速药物研发的过程。2016年末，BenevolentAI与杨森（强生子公司）达成独家授权协议，从强生那里获得小复方，并用人工智能开发候选药物，同时展开商业化探索。
参考文献
1.Gruber CC Steinkellner G .Wuhancoronavirus 2019-nCoV—what we can find out on a structural bioinformaticslevel. Jan 23, 2020. https://innophore.com/2019-ncov/(accessedFeb 3, 2020).
2.Segler MHS Preuss M Waller P. Planningchemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI.Nature 2018; 555: 604–10.
3.Zhao Y Zhao Z Wang Y et al. Single-cellRNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov. BioRxiv.2020; published online Jan 26. DOI: https://doi.19985.
4.Lu R Zhao X Li J et al. Genomiccharacterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications forvirus origins and receptor binding.Lancet. 2020; published online Jan 30. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30251-8
5.Pu SY Xiao F Schor S et al. Feasibilityand biological rationale of repurposing sunitinib and erlotinib for denguetreatment. Antiviral Res. 2018; 155: 67-75
6.Sorrell F, Szklarz M, Abdul Areez KR,et al. Family-wide structural analysis of human numb-associated proteinkinases. Structure 2016; 24: 401–11.
7.Chen N Zhou M Dong X et al. Epidemiologicaland clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia inWuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; published online Jan 29. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
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译者 | 余凤云
编辑 | 日月明
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