文章基本信息
文章题目 | Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China |
中文题目 | 中国2019新型冠状病毒感染的临床特征 |
期刊名 | MedRxiv |
作者 | Wei-jie Guan, Ph.D., Zheng-yi Ni, M.D., Yu Hu, M.D., Wen-hua Liang, Ph. D.,Chun-quan Ou, MSc., Jian-xing He, M.D., Lei Liu, M.D., Hong Shan, M.D.,Chun-liang Lei, M.D., David S.C. Hui, M.D., Bin Du, M.D., Lan-juan Li, M.D.,Guang Zeng, MSc., Kwok-Yung Yuen, Ph.D., Ru-chong Chen, M.D., Chun-li Tang,M.D., Tao Wang, M.D., Ping-yan Chen, M.D., Jie Xiang, M.D., Shi-yue Li, M.D., Jin-lin Wang, M.D., Zi-jing Liang, M.D., Yi-xiang Peng, M.D., Li Wei, M.D., Yong Liu, M.D., Ya-hua Hu, M.D., Peng Peng, M.D., Jian-ming Wang, M.D., Ji-yang Liu, M.D.,Zhong Chen, M.D., Gang Li, M.D., Zhi-jian Zheng, M.D., Shao-qin Qiu, M.D., Jie Luo, M.D., Chang-jiang Ye, M.D., Shao-yong Zhu, M.D., Nan-shan Zhong, M.D. |
发表时间 | 投稿中 |
作者单位 | 广州医科大学第一附属医院 广州呼吸健康研究所 国家呼吸疾病临床研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 等多家单位 |
摘要
- 背景
自2019年12月以来,由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的急性呼吸系统疾病在武汉市出现,并迅速蔓延至全国。我们在这里试图描述这些病例的临床特征。
- 方法
截至2020年1月29日,我们从31个省/市的552家医院抽取了1099名2019-nCoV ARD确诊患者数据。
- 结果
发病年龄:患者中位数为47.0岁,女性占41.90% 。
疫区史,接触史:只有1.18% 的患者与野生动物有过直接接触,31.30% 曾去过武汉,71.80% 曾与武汉人有过接触。
症状:发热(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常见的症状。腹泻并不常见。疾病潜伏期中位数为3.0天(发病时间范围在0至24.0天)。入院时,磨玻璃样阴影是胸部电脑断层摄影(CT)的典型影像学表现(50%)。临床症状加RT-PCR检测诊断且无异常放射学表现的重症患者明显多于非重症患者(23.87% 对5.20% ,p < 0.001)。82.1% 的患者出现淋巴细胞减少。55例(5.00%)入住重症监护室,15例(1.36%)死亡。在多变量竞争风险模型中,重症肺炎与重症监护室入院、机械通气或死亡独立相关(次分布危害比,9.80; 95% 置信区间为4.06-23.67)。
- 结论
关键词:2019-nCoV; 急性呼吸系统疾病(ARD); 传播; 死亡率; 危险因素
引言
2019年12月初,中国湖北省武汉市发现了首例不明原因的肺炎病例[1]。高通量测序发现了一种新型β冠状病毒——类似于SARS冠状病毒(SARS-CoV)——目前命名为2019新型冠状病毒(2019-nCoV) [2]。2019-nCoV病毒是发现的第七个包膜RNA冠状病毒成员 (sarbecovirus亚属,Orthocoronavirinae 亚科)[3]。在医院和家庭环境中人与人之间传播的证据已经越来越多[4-8]。
世界卫生组织最近宣布2019-nCoV 是国际关注的紧急公共卫生事件[9]。截至2020年2月5日,全球(即美国、越南、德国)记录了24,554例实验室确诊病例[5,6,9,10]。截至2020年2月6日,中国有28,018例实验室确诊病例和563例死亡病例[11]。尽管2019-nCoV在世界范围内迅速传播,但2019-nCoV 急性呼吸系统疾病(ARD)的临床特征基本上还不清楚。在最近的两项研究中,分别记录了41例和99例经实验室确诊的2019-nCoV ARD 患者入住武汉的临床表现,其中一些患者的严重程度与 SARS-CoV 相似[1,12]。鉴于2019-nCoV 的迅速蔓延,我们迫切需要通过在中国各地纳入的案例进行更大样本量的最新分析。这不仅可以更精确地确定流行病学和临床特征,而且还可以揭示与死亡率相关的危险因素。在这里,我们收集了1,099个实验室确诊病例的数据,我们试图提供中国2019-nCoV ARD病人的流行病学和临床特征的最新描述。
方法
- 数据来源
我们对2019-nCoV ARD 的实验室确诊病例的临床特征进行了回顾性研究。根据临床表现和胸部放射诊断排除了常见的细菌或病毒相关的社区感染性肺炎,最初的病例被诊断为“病因不明的肺炎”。疑似病例有发烧或呼吸系统症状,并且曾在武汉海鲜市场接触过野生动物、或曾在两周内有武汉旅游史,或与武汉人有过接触[13]。病例是根据世界卫生组织的临时指导进行的诊断[14]。一例2019-nCoV ARD确诊病例的鼻腔和咽部标本的高通量测序或实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测结果呈阳性 [1]。本次分析只包括经过确认的病例。疾病潜伏期定义为从接触传播源到出现症状的持续时间。这项研究得到了国家卫建委和每个参与地点机构委员会的批准。由于迫切需要收集临床数据,免除了书面知情同意。
我们从电子病历中摘录流行病学特征(包括近期接触史)、临床症状和体征,以及化验结果。放射学检查包括胸部X光或CT扫描成像。实验室评估包括全血计数、血液化学、凝血试验、肝肾功能、电解质、 c 反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶及肌酸激酶。2019-nCoV ARD 的严重程度的定义是根据国际社区感染性肺炎指南[15]。
主要复合终点是入住重症监护室(ICU) ,或机械通气,或死亡。次要复合终点包括死亡率、从症状出现到复合终点的时间及其各组成部分。由于临床观察仍在进行中,因此这些终点不适用固定的时间范围(即28天内)。
在国家卫生委员会的协调下,所有的病历都被复制并发送到广州的数据处理中心。 一个由经验丰富的呼吸科医生组成的团队审查并提取了数据。数据被输入电脑数据库并进行交叉核对。如果核心数据丢失,澄清请求会立即发送给协调员,后者随后联系主治医师。野生动物暴露的定义,急性呼吸窘迫综合症,肺炎,急性肾衰竭,急性心力衰竭和横纹肌溶解症在补充附录中提供。
- 实验室确认
通过中国疾病预防控制中心(CDC)、中国医学科学院、军事医学科学院和武汉病毒研究所的共同努力,获得了实验室确认2019-nCoV的方法。RT-PCR 检测是按照世界卫生组织建立的方案进行的[16]。详情请参阅附录。
- 统计分析
连续变量以均值和标准差,或中位数和四分位数(IQR)表示。分类变量被总结为每个类别中的计数和百分比。根据美国胸科协会入院指南,将2019-nCoV ARD患者分为严重和非严重[15]。连续变量采用Wilcoxon秩和检验,分类变量视情况采用卡方检验和Fisher精确检验。对于住院病例中复合终点的风险和潜在风险因素的分析,采用的是Fine-Gray竞争风险模型,其中恢复是竞争风险。比例风险 cox 模型用于灵敏度分析。潜在的危险因素包括接触史、年龄、异常的放射学和实验室检查结果,以及并发症的发展。
我们使用单变量模型,每次只分析一个候选变量。最终的模型包括统计学上显著的危险因素、性别和吸烟状况。报道了95% 的置信区间(95% CI)的亚分布的危险比率(SDHR)。所有分析均使用 R软件(版本3.6.2)进行统计计算的基础分析。分布图绘制使用 ArcGIS (版本10.2.2)。
结果
- 人口统计和临床特征
在1月29日招募的1324名患者中,有222人(16.8%)存在疑似诊断可能,因此被排除在外。由于原始报告的不完整性,3例患者的核心数据集(包括临床结果和症状)未纳入统计,因此本报告描述了来自31个省/市,552家医院的1,099例2019-nCoV ARD 患者(图1)。
图1 病人招募流程图和病人在中国的分布
图1-A 病人招募流程
图1-B 实验室确诊病例在全国的分布情况
这是根据国家卫生委员会(2020年2月4日)公布的中国所有实验室确诊病例的官方统计数据。
人口统计学及临床特征载列于表一。2.09% 是医护人员;1.18% 的患者有与野生动物接触史,近期去过武汉的为31.30%,以及接触过来自武汉的为71.80% 。483例(43.95%)患者为武汉市本地居民。26.0% 的武汉以外的患者近期没有到过武汉,也没有接触过来自武汉的人员。疾病潜伏期的中位数为3.0天(范围为0至24.0天)。
2019-nCoV ARD的诊断跨越整个年龄谱。年龄中位数为47.0岁(IQR,35.0-58.0) ,41.9% 为女性。发热(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常见的症状,而腹泻(3.7%)和呕吐(5.0%)比较少见。25.2% 的病人至少有一种潜在疾病(即高血压、慢性阻塞性肺病)。入院时, 926例和173例患者分为被判定为非严重组和严重组。 两组间年龄组成具有显著差异 (平均差7.0,95%CI,4.4ー9.6)。此外,与非严重病例相比,任何潜在性疾病在重症患者中更为常见(38.2% vs. 22.5%, P<0.001)。然而,两组之间的暴露史无显著差异(P>0.05)。
- 放射学和实验室检查结果
表二列出入院时的放射学及化验结果。 在840名入院时经胸部 X射线CT成像的病人中,76.4% 表现为肺炎。胸部 X射线及CT成像结果最常见的是磨玻璃样阴影(50.0%)和双侧斑块阴影(46.0%)。附图 E1显示了两名非严重和另外两名严重2019-nCoV ARD 患者的代表性放射学表现。尽管有这些主要表现,926例中的221例(23.87%)非重症患者,和173例中的9例(5.20%)严重患者,并没有表现出放射学异常,而是通过症状和RT-PCR阳性结果确诊(P<0.001)。 重症病例在 胸部x 光和CT扫描上比非重症病例显示出更明显的影像学异常(P< 0.05)。
入院时,82.1% 的患者出现淋巴细胞减少,36.2% 的患者出现血小板减少。总的来说,33.7% 的患者出现白细胞减少。大多数患者表现出 C反应蛋白水平升高,但丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶和D-二聚体水平升高则比较少见。与非严重病例相比,严重病例具有更显著的数据异常,即白细胞减少,淋巴细胞减少,血小板减少,C反应蛋白水平升高(P<0.05)。
表2:1099例2019年nCoV ARD患者的影像学和实验室检查结果
- 治疗和并发症
总体而言,38.0% 、6.1% 、57.5% 和35.8% 的患者最初分别进行氧疗、机械通气、静脉抗生素和奥司他韦治疗。所有这些治疗在严重病例中的比例都明显较高(所有P<0.05)。与非重症患者相比,接受机械通气的患者明显增多(非侵入性: 32.37% VS 0% ,p<0.001; 侵入性: 13.87% VS 0% ,p<0.001)。全身皮质类固醇给予率为18.6% ,重症组高于非重症组(44.5% vs 13.7% ,p<0.001)。此外,体外膜肺氧合术用于5例重症个案,非重症则无一例(p<0.001)。
住院期间最常见的并发症是肺炎(79.1%) ,其次是急性呼吸窘迫(3.37%)和休克(1.00%)。严重病例与非严重病例相比,任何并发症的发生率都显著增高(94.8% VS 72.2% ,p<0.001)(表3)。
表3:1099例2019年nCoV ARD患者的并发症、治疗及预后
- 临床结果
进入ICU、需要有创通气和死亡的患者比例分别为5.00%、2.18%和1.36%。这相当于67例(6.10%)患者达到复合终点,如上表3所示。
单变量竞争风险模型的结果表明, 严重肺炎病例白细胞计数大于4000 /mm3( SDHR,4.01; 95% CI,1.53ー10.55) (见图2和附录表 E2)。胸部X光检查间质异常(SDHR,4.31; 95% CI,1.73ー10.75)与复合终点相关。敏感性分析见附录图 E2。
图2 2019年患者达到相应终点的风险和百分比
图2-A 所有2019-nCoV ARD患者达到复合终点的风险
图2-B 非严重病例达到复合终点的风险。
图2-C 严重病例达到复合终点的风险。
图2-D 年龄、性别、疾病严重程度、吸烟状况、低血糖、丙氨酸或天冬氨酸转氨酶水平、白细胞计数、血淋巴细胞计数、血小板计数、入院时胸部X光片毛玻璃样阴影、入院时胸部 X光片局部斑片状阴影、入院时胸部X光片弥漫斑片状阴影、入院时胸部间质正常、入院时胸部X光片及 X射线CT成像异常等数据展示。
讨论
这项研究表明,2019-nCoV ARD患者中只有43.8% 伴有发热现象,但是87.9% 的病人在住院后会出现发热现象。重症肺炎发生率为15.7% 。严重和非严重病例中,23.9%和5.2%在最初表现时没有发现放射异常,而腹泻则不常见。2019-nCoV ARD的中位潜伏期为3.0天,其病死率相对SARS-CoV和MERS-CoV较低。疾病严重程度独立地预测了复合终点。
我们的研究进一步提供了病毒能通过人传播的证据。大约只有1% 的患者与野生动物有过直接接触,而超过四分之三的患者是武汉的当地居民,或者与来自武汉的人有过接触。大多数病例是在2020年1月1日后招募的。这些结果与最新的报告相呼应,包括一个家庭群组的爆发[4]、无症状个体的传播[6]和三个阶段的爆发模式[8]。我们的研究不能排除”超级传播者”的存在。疾病潜伏期中位数比最近报告的425名患者的潜伏期短(3.0天vs 5.2天)[8]。我们的发现来自更大样本,能提供证据来指导密切接触者的隔离时间。
传播途径对新型冠状病毒快速蔓延可能有很重要的作用。 严重急性呼吸道综合症,中东呼吸道综合症和高致病性流感的传播途径包括呼吸道飞沫和直接接触【17-19】。根据我们最新的试点实验,62份粪便样本中有4份(6.5%)检测出新型冠状病毒。另外,4名直肠拭子检测呈阳性的冠状病毒患者的肠粘膜、唾液或尿液中也检测出新型冠状病毒(见附件中的表E3-E4)。在具有严重消化性溃疡的新型冠状病毒患者的糜烂食道和出血部位都检测到病毒(Hong Shan and Jin-cun Zhao, personal communication). 总的来说,在新冠病毒的快速传播中,多途径的传播扮演了重要角色。因此,疾病防护应考虑病毒透过肠胃分泌物传播。这些发现将整合到保护措施中,来遏制全球范围内的快速传播。
我们采用了2019-nCoV ARD 这个术语,它包含了没有明显放射学表现的实验室确认症状患者。也就是说肺炎不是强制性的症状。在没发生病毒性肺炎时,20.9% 的患者就检测到新冠病毒。我们的研究结果主张将重点转移到疾病恶化之前患者的诊断和管理上。
根据最近出版的论文[1,8,12] ,2019-nCoV ARD 的临床特征与 SARS-CoV 的临床特征相似。发热和咳嗽是主要症状,而很少见胃肠道症状,这表明新冠病毒与SARS病毒、MER病毒和流感病毒存在趋向性的差异[20-22]。值得注意的是,只有43.8% 的患者在初次症状出现时发热,87.9% 的患者在住院后出现发热现象。新冠病毒不发热的概率比SRARS(1%)和MERS(2%)的要高[19]。如果以患者是否发热作为新冠患者的指标,这将会遗漏很多病人[14]。与最近的两个报道一致[1,12],在某些严重患者中,发现淋巴细胞减少。然而,基于更大的样本量和在中国各地招募的案例,我们发现,与最近报道的数据相比,病死率降低了1.4%。
结合广东省的数据资料(n=603) 并进行了有效的预防后,病死率降低到0.88% (未公布的数据)。我们的发现与国家官方统计数据一致,报告截至2020年2月6日,中国28018例患者的死亡率为2.01% [11,23]。 早隔离、早诊断和早治疗可能有助于广东省新冠患者死亡率的显著降低。 此外,集中管理(即武汉金银潭医院)后医护人员稀释可能导致死亡率上升。这些发现将告知大众、临床医生和决策者,2019年nCoV的真实传播已经导致了一场重大的社会恐慌。
根据国际准则,我们的研究根据入院时的严重程度对新冠病毒患者进行了分级 [15]。严重患者达到相应终点的风险明显增高。这些危险因素表明在实践中考虑病情、实验室检查结果、胸部影像学检查结果的重要性。Multitasker分数是预测病毒性肺炎死亡率的早期预警模型,其适用性值得进一步验证[25]。
尽管与 SARS-CoV 病毒相比,2019新冠病毒的系统发育同质性明显较高,但仍有一些临床特征不同于 SARS-CoV 病毒、 MERS-CoV病毒和季节性流感病毒,这些特征在呼吸科门诊和病房更为常见。补充附录中的表E5突出了这些病毒的特征,帮助临床医生能够区分诊断。
我们的研究也存在明显的局限性。 首先,由于不同参与网站的电子数据库结构存在差异,以及数据提取的紧迫性,部分个案的暴露史、症状和实验室检测记录不完整。部分患者在门诊诊断时医疗信息被简单的记录,而且实验室检测数据也不完整。非专科医院缺乏基础设施和医务人员培训,由于当地医务人员在病例激增的情况下精疲力竭,这些情况将更加严重。其次,由于许多患者仍然留在医院,我们无法比较复合终点28天的比例。为了减少潜在的偏见,我们采用了竞争风险模型进行分析。第三,我们可能漏掉了无症状或在家处理的轻微病例,因此我们的数据可能代表了严重的2019-nCoV ARD特征。但是,少数患者没有明显的放射学表现,这表明我们的数据中已经包括了早期疾病患者。最后,我们参考了现有的被全球认可的国际准则来定义2019-nCoV 的严重程度[15]。
总之,2019新冠病毒在人与人间传播引发疫情迅速蔓延,疾病潜伏期中位数为3天,病死率相对较低。 在大部分患者的初期表现中无发热和放射学异常,腹泻也是罕见的。疾病的严重程度是预后不良的独立因素。采取严格及时的流行病学措施,对遏制疾病的迅速蔓延至关重要。用于治疗新冠病毒的有效的治疗方法(例如,蛋白酶抑制剂,瑞德西韦,干扰素)正在开发和实验中。
参考文献
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译者 | 余凤云
编辑 | 好果
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