Ionic immune suppression within the tumor microenvironment limits T cell effector function

1.文章简介

2.研究背景

肿瘤是由活跃增殖的细胞和死亡组织区域混合物组成的。之前的研究已发现肿瘤能够抑制抵抗它们的免疫细胞，但在此之前，人们并不知道这是如何实现的。

3.研究方法

Centrifugation method 将tumor interstitial fluid (TIF) 从实体瘤中分离出来，比较分析5种基本离子（Na、K、Cl、Ca，Mg）浓度在TIF和肿瘤个体血浆中的差异。
文章亮点
1．该研究发现肿瘤内的细胞一旦死亡就会释放钾离子到胞外空间中。
2. 钾离子是一种通常在细胞内而不是在细胞外高浓度存在的离子。
3. 胞外肿瘤环境中水平增加的钾离子降低T细胞的活性，阻止它们的抗肿瘤功能，其中T细胞是免疫系统中的一种特化的效应细胞。

4.研究成果

1，TIF中升高的K离子阻止TCR诱导的T细胞抗肿瘤功能
肿瘤的细胞间区域含有高浓度K离子，这一现象与局部区域的细胞凋亡和坏死有关。随着K离子浓度升高，细胞因子的生成受抑制，且只有K离子有抑制作用，其它离子或渗透剂均不起抑制作用。K离子浓度升高抑制tumor infiltrating lymphocytes发挥功能。

2，K离子通过抑制Akt-mTOR磷酸化通路来抑制TCR驱动的细胞程序化流程
肿瘤内部细胞死亡释放高浓度的K离子抑制TCR驱动的程序化流程。高浓度K离子抑制Akt-mTOR信号通路中的磷酸化，阻止TCR诱导的T 细胞养分消耗，CD4细胞极化，提升Foxp3CD4 T 细胞的诱导表达。

3，高K浓度的介导的T细胞功能抑制需要正常的有活性的PP2A
K离子抑制Akt-mTOR信号通路中PI3K的下游事件，磷酸酶PP2A抑制剂okadaic acid 能有效恢复K离子的抑制作用。高K离子浓度造成的Akt-mTOR通路低磷酸化是通过PP2A来起作用。

4，通道蛋白Kcna3过表达抵抗高K浓度产生的T细胞功能抑制，有助于清除肿瘤提高存活率
过表达K/Ca离子通道蛋白均能有效抵抗高K的抑制作用。患瘤小鼠体内过表达Kcna3增加细胞K离子流，增强Akt-mTOR活性及细胞因子IFNγ水平。

6参考文献

1. Eil R, Vodnala S, Clever D, et al. 2016. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function. Nature, 537:539-43.