全基因组外显子测序揭示增生性黑色素瘤存在多种激活MAPK通路基因的突变

1.文章简介

黑色素瘤是一种产生黑色素的恶性肿瘤，好发于皮肤、黏膜等处。纤维增生性黑色素瘤属于黑色素瘤的一种，患者主要为长期接受日光照射的老年人群。早期发病由于缺乏色素沉积，且伴随大量增生组织，因此早期常常误诊，造成患者治疗时机的错失。对于这种容易误诊的疾病，基于高通量测序和海量数据分析获得的分子标志物似乎成为未来医疗的希望。

为了开发可用于临床诊断的分子标志物，研究者对20名患者的肿瘤组织和配对正常组织进行了测序，同期选取42例黑色素瘤患者作为校验组。测序方式包括：13倍覆盖度的基因组测序+89倍覆盖度的外显子组测序+216倍的针对293个基因的靶向测序。

结果显示纤维增生性黑色素瘤的平均突变频率高达62/Mb，远高于大部分恶性肿瘤的突变频率2/Mb。其中88%的突变类型以C>T的替换为主，这一结果暗示紫外线照射是黑色素瘤的主要诱因。除此之外纤维增生性黑色素瘤存在基因的局部拷贝数变异，其中丝裂原活化蛋白激酶MAPK通路中的激酶MAP3K1存在基因局部的拷贝数增多现象。随后的分析显示MAPK通路中的多个基因都存在变异，包括NF1、CBL、MAP2K1、BRAF、EGFR、PTPN11、MET、RAC1、SOS2、NRAS、PIK3CA，虽然此前MAPK通路在黑色素瘤中的作用也有报道，但纤维增生性黑色素瘤的致癌突变基因和前期报道有显著差异，这一结果暗示纤维增生性黑色素瘤的治疗存在新的靶点。

在这一研究中，高覆盖度的外显子组测序技术为深度分析基因点突变以及局部拷贝数变异提供了可能，后期结合靶向基因测序的验证，有效减小了高变异度的分析难度。为高通量测序在未来精准医学治疗中的运用提供了方向。

原文出处：

Shain A H, Garrido M, Button T, et al. Exome sequencing of desmoplastic melanoma identifies recurrent NFKBIE promoter mutations and diverse activating mutations in the MAPK pathway[J]. Nature Genetics, 2015.